CD4+-Zellen auf der Überholspur
Ein Forschungsteam des Paul-Ehrlich-Instituts erzeugt CAR-T-Zellen direkt im Organismus. Dabei zeigen CD4+-T-Zellen überraschende Ausdauer bei der Eliminierung von Krebszellen.
CAR-T-Zellen sind wegen ihrer erstaunlichen Wirksamkeit von großem Interesse: Viele Leukämie-Erkrankte, bei denen alle Therapien zuvor versagt hatten, sind inzwischen nach einer CAR-T-Zell-Therapie tumorfrei. CAR-T-Zellen sind Immunzellen (T-Zellen), die Krebspatientinnen und -patienten entnommen, außerhalb des Körpers mittels Gentechnik mit einem synthetischen chimären Antigenrezeptor (CAR) versehen, vermehrt und zurückgegeben werden. Der Antigenrezeptor passt zu bestimmten Oberflächenstrukturen auf den Krebszellen – die Immunzellen töten die so erkannten Krebszellen ab. Eine wirksame, aber aufwendige Behandlungsmethode.
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern um Prof. Christian Buchholz, Leiter der Forschungsgruppe Molekulare Biotechnologie und Gentherapie, ist es gelungen, humane CAR-T-Zellen in Mäusen in vivo – also direkt im Organismus – zu erzeugen. Der Transfer der genetischen Information für die Bildung des CAR gelang mit modifizierten lentiviralen Vektorpartikeln (Genfähren), die das CAR-Gen ausschließlich in bestimmte, für die Tumorabwehr zuständige T-Zell-Subtypen übertrugen. Diese Ergebnisse sind ein weiterer Schritt auf dem Weg, spezifische und wirksame CAR-T-Zellen direkt im Patienten zu erzeugen.
Unsere Forschungsergebnisse weisen auf eine wesentliche Rolle von CD4-positiven Lymphozyten bei der Elimination von Tumorzellen durch eine CAR-T-Zelltherapie hin.
Prof. Christian Buchholz , Leiter der Forschungsgruppe Molekulare Biotechnologie und Gentherapie
Postulat in Frage gestellt
Bei der herkömmlichen Erzeugung von CAR-T-Zellen werden sowohl CD4-positive (CD4+) als auch CD8-positive (CD8+) T-Zellen im Gemisch mit dem chimären Rezeptor ausgestattet. Bislang ging man davon aus, dass vor allem die CD8+-CAR-T-Zellen die Krebszellen eliminieren. Dieses Postulat konnte die Forschergruppe mit ihrem Verfahren in Frage stellen. Sie nutzten im Tumor-Mausmodell mit humanem Blutsystem entweder CD4- oder CD8-spezifische lentivirale Vektoren, um CAR-T-Zellen im Organismus zu erzeugen, die auf Tumorzellen und B-Lymphozyten ausgerichtet sind. Die Forschenden prüften die Aktivität der CAR-T-Zellen, indem sie die Abnahme der Tumorzellen und den Spiegel von B-Lymphozyten maßen. Zu ihrer Überraschung zeigten die CD4+-CAR-T-Zellen eine unerwartet starke antitumorale Aktivität. Vermutlich erreichen CD4+-CAR-T-Zellen bei großen Mengen an Tumorzellen den Zustand der Erschöpfung weniger schnell als CD8+-CAR-T-Zellen.
Förderung
Deutsche Krebshilfe und LOEWE-Zentrum „Frankfurt Cancer Institute“
Literatur
Agarwal S, Hanauer JDS, Frank AM, Riechert V, Thalheimer FB, Buchholz CJ (2020): In vivo generation of CAR T cells selectively in human CD4+ lymphocytes.
Mol Ther 28: 1783-1794.
Agarwal S, Weidner T, Thalheimer FB, Buchholz CJ (2019): In vivo generated human CAR T cells eradicate tumor cells.
Oncoimmunology 8: e1671761.